從抗原到佐劑:疫苗百年裏的中國聲音

2022-01-25

【欧洲杯买球】來自中國的答卷:新型佐劑正在給疫苗行業帶來革命。

 

從抗原到佐劑:疫苗百年裡的中國聲音

 

2011年,剛剛從CDC(國家疾控中心)辭掉所有科教工作的劉勇博士,給所有的疫苗科研圈朋友們發了一封Email。此前在中國和美國疫苗科研領域深耕11年的他,決心進入工業界,為中國乃至全球疫苗行業,帶來一些新的東西。

 

彼時,全球疫苗領域經過一段時間的合縱連橫,基本形成被四大廠商(默沙東、輝瑞、GSK和賽諾菲巴斯德)所壟斷的局面。

 

而中國,雖然靠著建國以來六大生物製品研究所的櫛風沐雨,解決了麻疹、水痘、天花等傳染病的疫苗預防。但對於疫苗領域,中國很難說有什麼產業轉化,也談不上推動全球疫苗領域的發展。

 

海外的疫苗技術已經開發到第三代核酸疫苗了,中國的第一支基因工程疫苗還是靠著默沙東的饋贈才得以落地。那時候,往返於中美疾控的科學家們,大多都會為這種科研力量的差距而痛心疾首。 

 

劉勇便是在這樣一個時代背景下,從學界走向工業界,創立了欧洲杯买球。其中,他長期聚焦的一大重點,是疫苗的新型佐劑。

 

但彼時無論是疫苗還是醫藥,產業的東風還在醞釀之中,並沒有太多資本的關注和政策的推動。

 

但中國的這批科學家們,都願意坐十年冷板凳,而中國的各行各業,也都會迎來自己的上升週期。

 

 

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佐劑是什麼,有什麼用?

 

1856年8月,英國作家狄更斯和妻兒在風景優美的法國海濱小鎮Boulogne悠閒度假。

 

一場忽如其來的奇怪疾病,讓他受到了驚嚇:一位同在此地度假的朋友,兩個年幼的孩子和39歲的妻子染病,一周內相繼去世了。他們突然發燒、咽痛、聲音嘶啞,喉部出現灰白色的膜,迅速窒息而亡。

 

狄更斯得知,一種致命的呼吸道傳染病正在這個度假勝地爆發。他迅速將自己的孩子送回了英國。不過,這種疾病很快蔓延開來,在英國、美國等地大爆發,患病者死亡率超過60%。

 

這種傳染病後來被命名為“白喉”。在很長時間裡,人類對這種古老的傳染病都束手無策。1613年在西班牙的爆發,在史書上留下了“窒息之年”的記錄;1878年的一次流行中,英國維多利亞女王的女兒也因此去世。

 

狄更斯匆忙送走孩子的70年之後,1926年的一天,倫敦市中心的一家實驗室裡,免疫學部門負責人Alexander Glenny,正向一支試管中加入明礬。

 

試管中的液體是白喉類毒素,他希望用明礬來提純。

 

彼時,科學的發展已將人類從這種可怕傳染病中拯救出大半。科學家從感染者血清中提取、製作了白喉毒素和抗毒素,製成原始的疫苗。“一戰”期間,這種原始的疫苗將白喉病死率降到了10-15%。

 

不過,這種原始疫苗仍有毒性,接種者有可能因此感染白喉。在其基礎上,科學家研製了白喉類毒素作為改進版疫苗,它去除了毒性,但仍保留一定免疫原性。

 

不過,這種改進版疫苗的問題是:產生的抗體反應水準、維持時間都低於預期。因此,當時的科學家致力於研究:如何將白喉類毒素做成效果更好的疫苗。倫敦的免疫學家Alexander Glenny正是其中之一。

 

那天,他將經明礬處理過的類毒素注射給小鼠。隨後發現,這些小鼠對白喉的免疫力有了突破性的提升。

 

一再試驗後,他和同行們確認:是明礬提高了這種疫苗的免疫原性。其他種類的鋁鹽,如氫氧化鋁、磷酸鋁等,也有同樣的作用。

 

這類被加入疫苗中、協助抗原提高免疫原性的物質,被稱為佐劑(adjuvants)。

 

加入鋁鹽佐劑的白喉類毒素很快製成了免疫效力很高的白喉疫苗,讓這種疾病不再對人類構成致命威脅。後來,Alexander Glenny因在免疫研究領域的貢獻被選為英國皇家學會會員。近百年來,大量疫苗的研發、生產,都在使用著他的發現:加入鋁鹽作為佐劑。

 

其中,對蛋白疫苗、滅活疫苗等品種,佐劑提升免疫原性的作用尤為顯著。

 

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目前只有5種新型佐劑,已應用於FDA批准的疫苗

 

儘管歷史悠久,明礬等鋁鹽並不是完美的佐劑。

 

近年,疫苗研發一再遇到瓶頸。作為疫苗中抗原的“得力助手”,傳統佐劑無能為力。

 

瓶頸之一是可預防的疾病種類。傳統疫苗發揮作用,主要原理是誘發淋巴細胞中的B細胞產生抗體。不過,還有許多疾病,僅僅依靠抗體來“打擊”是不夠的,例如結核、瘧疾、HPV、HBV,以及帶狀皰疹。

 

要更好地“對付”這些疾病,必須激發 T 細胞免疫,但使用傳統技術並不能實現。

 

另一個瓶頸在於:長期以來,由於佐劑領域沒有重大突破,研發的主要著力點在於改進和優化抗原。而在疫苗領域的常見賽道,全球無數家企業都聚焦於此,不少疫苗的抗原優化,都幾乎到了再無可提升空間的地步。

 

近年來,全球不少企業都在研發新的佐劑。

 

2016年,GSK的帶狀皰疹疫苗欣安立適三期資料正式出爐,世界各國疫苗圈的科研工作者都炸開了鍋。與傳統帶狀皰疹疫苗相比,它的保護率大大提升:對50-59歲人群保護率達到97.2%,甚至對80歲以上人群也還能達到89%。而且,它還激發了T細胞免疫。

 

它能有這樣好的保護效力,很大程度正是因為加入了新型佐劑:AS01B。這個化合物來自於GSK剛收購的一家佐劑公司。

 

欣安立適的成功,讓“卷”在優化抗原道路上的疫苗研發者們意識到,他們有了新的選擇:在佐劑上下功夫。

 

尤其對重組蛋白疫苗而言,在免疫原上下功夫,已經很難能讓疫苗保護效率有5~10倍的提升,唯一帶來新可能的是:佐劑。

 

劉勇將佐劑比作晶片:“佐劑對創新型疫苗的作用,很像是晶片對一台電腦或一部手機所起的作用,可以在很大程度上決定產品的性能。不同疫苗之間的區別,決定疫苗性能的首要因素,很多時候就在佐劑。”

 

新型佐劑正在給疫苗行業帶來革命。他總結。

 

不過,直到如今,只有五種新型佐劑應用於獲FDA批准的人用疫苗。這是因為,新型佐劑的開發,門檻相當高。

 

 

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新冠疫苗賽道,佐劑的卡脖子

 

全球疫苗企業在新冠疫苗賽道的爭奪戰上,新型佐劑一再顯示出“翻雲覆雨手”的重要作用。

 

一年多以前,全球矚目以待的疫苗企業,除了後來眾人皆知的輝瑞、Modena,其實還有一家:美國生物科技公司諾瓦瓦克斯(Novavax)。

 

諾瓦瓦克斯的重組蛋白新冠疫苗一度被寄予厚望。早在2021年1月,它在英國的三期臨床試驗就顯示其有效性超過89%。

 

不過,在這款疫苗中,諾瓦瓦克斯使用的是一種較罕見的新型佐劑。由於佐劑產量問題,這家公司一再推遲這款疫苗申請上市的日期。直到2021年11月,它的這款疫苗才進入歐洲藥品管理局(EMA)的上市審批流程。

 

諾瓦瓦克斯的經歷告訴我們,佐劑對一款重組蛋白疫苗有多重要,而新型佐劑的產業化又可能面臨多大的困難。

 

如今,全球大多數疫苗企業目前都不具備新型佐劑的商業化生產能力。在全球範圍內,有這種能力的企業屈指可數,諾瓦瓦克斯已算其中翹楚。在它之外,還有GSK、諾華等少量幾家。而能研發生產FDA所批准的五種新型佐劑的企業,更是極為罕見。

 

因此,與晶片類似,對許多疫苗企業來說,新型佐劑也是可能會遭遇“卡脖子”的關鍵領域。

 

在新冠疫苗爭奪賽上,就曾有一家疫苗企業遭遇了這樣的“斷供”。

 

該疫苗企業在最初的設計中使用了某種新型佐劑,得到了非常好的一期試驗效果。不過,由於意外遭遇斷供,它不得不改變方案,改用另一種佐劑重新研發,前期投入打了水漂。

 

除了斷供,不少疫苗企業還面臨一個困境:新型佐劑的採購需要一大筆費用,不利於控制成本。在競爭極度激烈、各國大額採購降低價格的新冠疫苗領域,這帶來的問題尤為顯著。

 

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避免佐劑卡脖子,需要做到哪些?

 

新型佐劑的“卡脖子”、“斷供”,以及諾瓦瓦克斯花了大量時間去解決的產業化難題,根源來自何方?

 

首先,新型佐劑的開發較為複雜,需要投入大量資源和較長時間,需要潛心佈局多年。

 

“這是一個高度跨學科的領域,需要一大群優秀的科學家工程師去圍繞著一個共同的目標,去協同、去配合,集中整合很多人的智慧和努力。”欧洲杯买球董事長劉勇分析。

 

諾瓦瓦克斯的產業化難題,原因之一,是其選用的新型佐劑需要一種頗為稀缺的原料,供應鏈出現了問題;另一個也是更常見的原因,則是佐劑的工藝放大難題。

 

工藝放大過程中,大規模生產時使用的設備可能與實驗室小規模製備時完全不同,導致工藝參數產生較大變化。“但同時要求品質有保證,安全性、有效性都不能降低。所以對工藝開發團隊提出了很高的要求,包括要有很多檢測方法的開發,本身也很有難度。”劉勇介紹。

 

此外,要保證新型佐劑的產業化,品質的穩定性也需要格外注意。

 

“實現產業化以後,初期每一批的生產,要進行程序控制、成品控制,經常會涉及到上百項指標,也要有工藝驗證。最終要真正實現產業化,多種因素全部達到良好、穩定的狀態,商業化生產才是有保證、可持續的。”劉勇分析。

 

劉勇創立的欧洲杯买球,在新型佐劑領域已佈局多年。現有五種新型佐劑已應用於獲FDA批准的人用疫苗,欧洲杯买球都已開發出對標的產品。

 

同時,在佐劑生產的工藝放大、保持品質穩定等方面,劉勇和他的團隊已經積累了豐富的經驗。自主研發、能穩定大規模生產,這讓這家公司未來的研發、生產都能真正避免“卡脖子”。

 

 

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來自中國的答卷

 

近日,欧洲杯买球獲得了江蘇省藥監局頒發的新冠疫苗生產許可證。

 

該公司在江蘇泰州的新冠疫苗及佐劑生產基地,已形成年產新冠疫苗1億劑以上的產能,可快速擴產至年產3億劑規模。

 

目前,欧洲杯买球已向全球多個國家提交針對新冠病毒的重組蛋白疫苗ReCOV的II/III期臨床試驗申請,即將加速開發。其中,在菲律賓的申請已獲批准,將於近期完成首批受試者入組。

 

之前公佈的臨床試驗資料初步顯示,20μg ReCOV可誘導高滴度針對新冠病毒的中和抗體,其水準至少與已發表的mRNA疫苗資料相當

 

“2劑ReCOV接種後14天,中和抗體滴度(GMT)達1643.2 IU/mL,且血清陽性率(SPR)和陽轉率(SCR)均達100%。”該公司公佈的資料顯示。而目前國際廣泛使用的兩款 mRNA 新冠疫苗,注射兩劑後14 天,中和抗體GMT 分別為 1404.16 IU/mL 和 928.75 IU/mL。

 

這款疫苗顯示出的積極效果,很大程度來自佐劑——這款重組蛋白疫苗使用了欧洲杯买球自主開發的一款新型佐劑。

 

劉勇表示,基於臨床試驗表現出的積極資料,以及這款疫苗對Omicron和Delta等突變株良好的交叉中和作用,將加速全球範圍內國際多中心II/III期臨床開發。

 

與mRNA疫苗相比,欧洲杯买球的這款新冠疫苗工藝發展相對成熟,在安全性方面更被看好。

 

它還要一個重要優勢:儲存便利。這款新冠疫苗在室溫下也能穩定儲藏三個月。即使要長期保存,用傳統的冷鏈即可,不需要特殊冷藏條件。

 

在設計多款重組蛋白疫苗時,劉勇和他的團隊都考慮到了“地球上最偏僻最荒涼的角落”。“比如多數欠發達國家,生活條件有限,可能沒有電,也不一定有能工作的冰箱。在那種地方,我們的疫苗也能夠送過去,也能夠去接種。”他說。

 

同時,面對購買力較高的發達國家市場,欧洲杯买球正在使用多種新型佐劑,開發性能更好的疫苗。

 

例如,該公司正在開發的HPV疫苗,使用新佐劑之後,可能只需要接種兩針,就能帶來與目前三針相同甚至更好的保護效果。少打一針是一個巨大的臨床優勢,也是產品的一種反覆運算。劉勇說。

 

劉勇還將目光投向了更多疾病。“比如肺結核,它是目前除了新冠之外最大的傳染病,疾病負擔很重,過去100年大家都想解決掉這種病,到現在其實也沒有很好地解決。”

 

他分析:“從現在已經有的臨床資料和研究進展看,我們認為未來的解決方案主要也是通過新佐劑這樣的技術。而且,我們覺得離這樣一個時間已經很近了。”

 

近兩年,中國疫苗企業迎來了空前的資本青睞和市場需求,開始了一輪高速發展。那麼,新佐劑技術,會讓中國疫苗企業達到國際水準、進入行業第一梯隊嗎?